"Battlelines for a new world order based on power are being drawn right now," von der Leyen told the European Parliament in her annual State of the EU address.
"So, yes, Europe must fight. For its place in a world in which many major powers are either ambivalent or openly hostile to Europe," she said.
"This must be Europe's independence moment."
The rallying call from the powerful head of the 27-nation bloc's executive comes as she faces criticism over a trade deal with US President Donald Trump.
Meanwhile, the bloc is grappling with the fourth year of the Ukraine war as it threatens to spill over the EU border, and struggling for a united stance on the dire situation in Gaza.
In the face of sporadic heckling from some lawmakers, von der Leyen gave a trenchant defence of her deal with Trump arguing that it had helped avert the "chaos" of a trade war.
But it was the actual war happening just beyond the bloc's eastern flank that focused attention after Poland and NATO scrambled their defences to counter an incursion by Russian drones.
"Just today, we have seen a reckless and unprecedented violation of Poland and Europe's airspace by more than 10 Russian Shahed drones," von der Leyen said.
Building up its defences is a central part of the EU's agenda and von der Leyen said "Europe will defend every inch of its territory".
"Europe's eastern flank keeps all of Europe safe. From the Baltic Sea to the Black Sea. This is why we must invest in supporting it," she said.
As the Kremlin's invasion of Ukraine drags on despite a peace push by Trump, von der Leyen pledged to keep up support for Kyiv and pressure on Moscow.
She said that the EU wanted to make sure that Russia would ultimately pay the cost for the damage it has inflicted in Ukraine, with its frozen assets going to fund a new "reparation loan".
Brussels will also host an international summit on trying to return abducted Ukrainian children, she said.
Tougher action on Israel
While the EU has managed to remain largely united on Ukraine, it has been ridden by divisions over its stance on the war on Gaza and has struggled to take action against Israel despite growing public ire.
Von der Leyen, who has long portrayed herself as a staunch ally of Israel, called now for a tougher stance saying she would propose measures including sanctioning "extremist" Israeli ministers and to curb trade ties.
"What is happening in Gaza has shaken the conscience of the world. People killed while begging for food. Mothers holding lifeless babies. These images are simply catastrophic," von der Leyen said.
"Man-made famine can never be a weapon of war. For the sake of the children, for the sake of humanity -- this must stop."
Getting the measures that von der Leyen has proposed by the EU's member states will remain a major challenge.
To avoid deadlocking on foreign policy, von der Leyen made a broader call to reform the EU decision-making process and, in some areas, "break free from the shackles of unanimity" required among 27 capitals.
By Adrien de Calan
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"Die Schlachtlinien für eine neue Weltordnung, die auf Macht basiert, werden gerade jetzt gezogen", sagte von der Leyen in ihrer jährlichen Rede zur Lage der EU vor dem Europäischen Parlament.
"Und ja, Europa muss kämpfen. Um seinen Platz in einer Welt, in der viele Großmächte Europa entweder ambivalent oder offen feindlich gegenüberstehen", sagte sie.
"Dies muss der Moment der Unabhängigkeit Europas sein.
Der Aufruf der mächtigen Chefin der Exekutive des 27-Nationen-Blocks kommt zu einem Zeitpunkt, zu dem sie wegen eines Handelsabkommens mit US-Präsident Donald Trump in der Kritik steht.
In der Zwischenzeit hat der Block mit dem vierten Jahr des Ukraine-Kriegs zu kämpfen, der auf die EU-Grenze überzugreifen droht, und ringt um eine einheitliche Haltung zur katastrophalen Lage in Gaza.
Angesichts der sporadischen Zwischenrufe einiger Abgeordneter verteidigte von der Leyen ihr Abkommen mit Trump mit dem Argument, dass es dazu beigetragen habe, das "Chaos" eines Handelskriegs abzuwenden.
Doch die Aufmerksamkeit richtete sich auf den Krieg, der sich jenseits der Ostflanke der EU abspielt, nachdem Polen und die NATO ihre Abwehrkräfte verstärkt hatten, um einen russischen Drohnenangriff abzuwehren.
"Gerade heute haben wir eine rücksichtslose und noch nie dagewesene Verletzung des polnischen und europäischen Luftraums durch mehr als 10 russische Shahed-Drohnen erlebt", sagte von der Leyen.
Der Ausbau der Verteidigung ist ein zentraler Bestandteil der EU-Agenda, und von der Leyen sagte, Europa werde jeden Zentimeter seines Territoriums verteidigen".
"Die Ostflanke Europas sichert ganz Europa. Von der Ostsee bis zum Schwarzen Meer. Deshalb müssen wir in die Unterstützung dieser Flanke investieren", sagte sie.
Da sich die Invasion des Kremls in der Ukraine trotz eines Friedensvorstoßes von Trump hinzieht, versprach von der Leyen, Kiew weiterhin zu unterstützen und Druck auf Moskau auszuüben.
Sie sagte, die EU wolle sicherstellen, dass Russland letztendlich für den Schaden, den es in der Ukraine angerichtet hat, aufkommen werde, indem seine eingefrorenen Guthaben zur Finanzierung eines neuen "Reparationsdarlehens" verwendet werden.
Brüssel wird auch Gastgeber eines internationalen Gipfeltreffens sein, bei dem es um die Rückführung entführter ukrainischer Kinder geht, sagte sie.
Härteres Vorgehen gegen Israel
Während es der EU gelungen ist, in der Frage der Ukraine weitgehend geeint zu bleiben, ist sie in Bezug auf ihre Haltung zum Gaza-Krieg gespalten und hat sich trotz des wachsenden öffentlichen Ärgers schwer getan, Maßnahmen gegen Israel zu ergreifen.
Von der Leyen, die sich seit langem als überzeugte Verbündete Israels darstellt, forderte nun eine härtere Gangart und sagte, sie werde Maßnahmen vorschlagen, darunter die Sanktionierung "extremistischer" israelischer Minister und die Einschränkung der Handelsbeziehungen.
"Was in Gaza geschieht, hat das Gewissen der Welt erschüttert. Menschen werden getötet, während sie um Essen betteln. Mütter, die leblose Babys in den Armen halten. Diese Bilder sind einfach katastrophal", sagte von der Leyen.
"Eine von Menschen verursachte Hungersnot darf niemals eine Kriegswaffe sein. Um der Kinder willen, um der Menschheit willen - das muss aufhören."
Es wird eine große Herausforderung bleiben, die von der Leyen vorgeschlagenen Maßnahmen in den EU-Mitgliedstaaten durchzusetzen.
Um eine Blockade in der Außenpolitik zu vermeiden, rief von der Leyen dazu auf, den EU-Entscheidungsprozess zu reformieren und sich in einigen Bereichen "von den Fesseln der Einstimmigkeit" zu befreien, die in den 27 Hauptstädten erforderlich ist.
Von Adrien de Calan
